Nasceu a 21 de agosto de 1567, no castelo de Sales, próximo a Annecy, na Savóia, França. Seus pais, Françoise de Sionnaz e François de Sales, eram da alta nobreza local e muito religiosos. Foi o primogênito da família e seu pai, desejando que o filho tivesse um futuro brilhante, confiou a educação de Francisco a um sacerdote, enviando-o posteriormente aos melhores colégios da região de La Roche e Annecy.
Ainda muito jovem sentiu o chamado de Deus à vida sacerdotal e com afinco iniciou, por conta própria, a preparação para o estado eclesiástico, estudando filosofia e teologia. Terminou com êxito o doutorado em Direito civil e canônico, e obteve o cargo de senador no Ducado de Savóia.
Ordenado sacerdote aos 26 anos e nomeado vigário da Diocese de Annecy, foi-lhe confiada a difícil missão do Chablais, região da Savóia dominada pelo calvinismo, para onde partiu acompanhado apenas pelo seu primo Luís de Sales, também sacerdote, que logo regressou a Savóia. Em meio a muitos perigos, Francisco de Sales, como missionário dedicado, conseguiu em menos de quatro anos trazer de volta esta região à fé católica. Esse êxito foi obtido graças à sua fé incansável, seu zelo pela salvação das almas e por sua inteligência unida à bondade, mansidão e caridade.
Em 1599 foi nomeado bispo coadjutor do Bispo de Genebra, Monsenhor Cláudio de Granier, cuja sede diocesana encontrava-se em Annecy, uma vez que a cidade de Genebra, embora geograficamente pertencesse à Savóia, há sessenta anos vivia sob o domínio político e religioso dos protestantes calvinistas.
Monsenhor de Granier faleceu em setembro de 1602 e Francisco de Sales aos 35 anos de idade o sucedeu, sendo ordenado Bispo de Genebra em 8 de dezembro desse mesmo ano. Seu amor a Jesus Cristo leva-o a identificar-se com ele nas virtudes da humildade e suavidade, de maneira que aqueles que o conheceram diziam que era o homem e o santo que melhor se identificava com Jesus Cristo, manso e humilde de coração.
Trabalhou incansavelmente pela reforma do seu clero diocesano, da vida religiosa, e pela formação intelectual, humana e espiritual dos sacerdotes. No ano de 1606, também fundou em Annecy a Academia Florimontana, com o intuito de ser uma escola cultural francesa e, sobretudo, um centro de influência católica.
Antecipando o Concílio Vaticano II, expressou em 1609, no seu livro Introdução à Vida Devota (Filoteia), a convicção pessoal de que a santidade é para todos, independentemente do estado ou condição de vida.
Em 1616 publicou o Tratado do Amor de Deus, um clássico da espiritualidade cristã do século XVII, podendo ser considerado um diário da vida do autor. Foi dirigido a Teótimo que é a personificação do espírito humano, comum ao homem e à mulher, desejosos de progredir no amor divino.
Autor de vasta correspondência epistolar, consta que Francisco de Sales escreveu durante toda a sua vida cerca de vinte mil cartas, em sua maioria sobre direção espiritual.
Quis ser e viveu como autêntico homem de Igreja, deixando um testemunho patente de que é possível transformar o mundo pela força da não violência, através do Amor.
Faleceu em Lyon, França, a 28 de dezembro de 1622.
Foi beatificado pelo Papa Alexandre VII em 1661 e canonizado pelo mesmo Papa em 1665.
Pio IX o proclamou Doutor da Igreja a 16 de novembro de 1877, com o magnífico título de Doutor do Amor Divino.
Em 1923, foi declarado por Pio XI padroeiro da Boa Imprensa.