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Tornou-se Papa no dia 26 de junho de 678 e, segundo uma tradição piedosa, teria chegado aos 103 ou 107 anos de idade. Seu pontificado teve grande importância nas relações entre a Igreja do ocidente e a do oriente. Diante das várias controvérsias, o imperador bizantino Constantino IV havia enviado uma carta a Santo Agatão dizendo-se pronto para retomar um projeto de reunificação entre Roma e Bizâncio. Pedia ao Papa que ele enviasse a Constantinopla uma delegação de Roma para que as questões pudessem ser resolvidas. Para preparar essa delegação, Santo Agatão reuniu no dia 27 de março de 680 um Concílio no Latrão, que deliberou sobre a delegação e o texto que essa delegação deveria apresentar no sínodo bizantino. O texto retomava as afirmações romanas sobre as duas vontades e os modos de agir no Cristo, com explícita condenação da heresia do monotelismo. A delegação chegou em Constantinopla no dia 10 de setembro de 680 e foi acolhida pelo patriarca Jorge. Aquilo que inicialmente havia sido pensado como uma conferência, acabou se tornando um Concílio Ecumênico. De fato, já na primeira sessão estavam presentes os representantes de todos os patriarcados, a sessão foi presidida pelo próprio imperador, ladeado por dois presbíteros e um diácono romanos, que representavam o Papa Santo Agatão. O Concílio, após várias sessões, encerrou-se emanando um documento conjunto no dia 18 de setembro de 681 (que dentre outras coisas, condenava o monotelismo); além disso, enviou uma carta ao Papa Santo Agatão pedindo que confirmasse esse decreto. Infelizmente, o Papa não pôde fazê-lo, pois no dia 10 de janeiro de 681 havia falecido e sido sepultado dentro da basílica de São Pedro, no Vaticano.