São Zeferino nasceu em Roma e seu papado se iniciou sob o terror da perseguição do imperador Setímio Severo. O imperador, defensor do culto ao deus sol, desencadeou intensa perseguição contra os cristãos. Nessa perseguição, pereceram como mártires, dentre tantos outros, as santas Perpétua e Felicidade. Além de um cenário de perseguições, São Zeferino teve que combater problemas internos à Igreja: Hipólito, teólogo e escritor de cultura grega, se tornou um adversário formidável contra Zeferino, provocando aquele que é considerado como o primeiro grande cisma cristão.
Apesar dessas controvérsias, Zeferino conseguiu organizar mais e melhor a hierarquia eclesiástica nomeando pela primeira vez um vigário (Calisto) com tarefas mais pastorais que teológicas. Com Zeferino começou um processo de organização dos cemitérios cristãos da cidade. Nas catacumbas de São Calisto, no local chamado de “a cripta dos papas”, Zeferino foi aí sepultado; ele morreu no ano 217 (segundo Eusébio de Cesareia, no ano 219).
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