De acordo com o Liber Pontificalis, Cleto nasceu em Atenas, na Grécia. Viveu na época dos imperadores Vespasiano, Tito e Domiciano. Este último desencadeou uma perseguição violenta contra os cristãos que terminou apenas no ano 95. Ao que parece, Cleto faleceu muito provavelmente no ano 92, é de imaginar que ele não tenha sofrido o martírio como a maioria dos cristãos de Roma, como declara uma tradição oral secular.
Cleto ou Anacleto? Durante muito tempo se pensou em dois papas distintos nos primeiros séculos: Anacleto e Cleto. Então, descobriu-se que o segundo nome é apenas uma abreviação familiar do primeiro. E, de fato, está agora registrado na sucessão cronológica dos chefes da Igreja de Roma: Anacleto é o terceiro, depois de Pedro e Lino (e parece que, juntamente com Lino, foi colaborador do apóstolo Pedro quando jovem). Terceiro, portanto, na série dos papas, e primeiro romano, depois do Galileu Pedro e do Toscano Lino.
Seu pontificado ocorreu por alguns anos em paz, sob o imperador Vespasiano (que reinou de 69 a 79) e sob seu primeiro filho Tito (79 – 81). Na época deste último, a Itália experimentou um dos desastres mais terríveis de sua história: a erupção mortal do Vesúvio em 24 de agosto de 79, que destruiu as cidades de Estábia, Herculano e Pompéia, uma cidade onde já havia uma grande comunidade de cristãos. No ano 80, Roma viu surgir o edifício monumental destinado a tornar-se seu emblema: o Anfiteatro Flaviano, ou Coliseu, para jogos públicos, local de lutas mortais entre gladiadores e torturas para os cristãos.
Durante seu pontificado, Cleto ordenou 25 sacerdotes, aos quais impôs a tonsura (prática que permaneceu em vigor durante vários séculos), e supervisionou a construção de um sepulcro perto do Túmulo de São Pedro.
O reinado de Tito logo terminou, e com a chegada de seu irmão Domiciano veio também as perseguições religiosa, não só contra os cristãos. Primeiramente, suas primeiras vítimas foram os judeus, que eram obrigados a pagar ao Estado o tributo devido ao Templo de Jerusalém (destruído por Tito). Foi uma perseguição por motivos orçamentários, pois as grandes obras públicas sangraram as finanças imperiais: até mesmo os judeus cristãos tinham que pagar tributos. A perseguição atingiu, num segundo tempo, os cristãos em geral, e não apenas com sequestros e confiscos. Os cristãos foram acusados de “ateísmo” (ou seja, recusa em adorar as divindades romanas tradicionais, “estatais”). E esta acusação acarretava a pena de morte.
Cleto morreu por volta do ano 92 e o local de sua sepultura é desconhecido, embora acredite-se que seja na área dos Jardins do Vaticano.